El MP4/22, nuevo coche de Alonso, se presentó el día 15 de enero en la Ciudad de las Artes y de las Ciencias de Valencia, con una gran puesta en escena. En su primera carrera con McLaren, el GP de Australia, es segundo por detrás del finés Kimi Räikkönen y delante de Lewis Hamilton. El 8 de abril logra su primera victoria con la escudería anglogermana en el Gran Premio de Malasia de 2007, por delante de Hamilton y Räikkönen. En Bahréin queda quinto tras una difícil carrera, quedando así igualado con Lewis Hamilton y Kimi Räikkönen a veintidós puntos.
En el Gran Premio de España de 2007, Alonso acabó tercero por detrás de Massa y Hamilton tras un toque con el brasileño en la salida. El 27 de mayo, Alonso y Hamilton logran el segundo doblete para McLaren en el Gran Premio de Mónaco, siendo el ovetense primero, el británico segundo y Massa tercero, mientras que Räikkönen acabó octavo. Tras la carrera, la FIA inspeccionó a la escudería McLaren por presuntas órdenes de equipo para favorecer a Alonso en perjuicio de Hamilton, pero no se tomó ninguna medida contra la escudería o el piloto.
En el Gran Premio de Canadá de 2007, el asturiano quedó séptimo tras una accidentada carrera, en la que tuvo que repostar con el coche de seguridad en pista, por lo fue penalizado con 10 segundos de stop & go, debido a la nueva prohibición de no repostar con el safety car en pista. Tras la penalización remontó varias posiciones para acabar finalmente en la séptima plaza. Así, Alonso perdía el liderato en favor de Lewis Hamilton, vencedor de la carrera. En Indianápolis, quedó segundo por detrás de Hamilton. El 22 de julio, en el Gran Premio de Europa de 2007, logró una nueva victoria por delante de Felipe Massa. Räikkönen y Hamilton no lograban puntuar. Así, el asturiano logró recortar la distancia con el británico de doce a dos puntos.
En Hungría fue sancionado con la pérdida de cinco posiciones en parrilla por haber bloqueado a Lewis Hamilton. Así, Hamilton volvió a ganar, mientras que Alonso sólo fue cuarto. El español logró un tercer puesto en Turquía, por detrás de Felipe Massa y Kimi Räikkönen, siendo el británico cuarto. En el Gran Premio de Italia lograba una tripleta pole, vuelta rápida y victoria, por delante de Hamilton y Räikkönen. En Bélgica, terminó tercero, de nuevo delante de su compañero de equipo, quedándose a dos puntos de éste. en el pit-lane durante la clasificación para evitar que diese una vuelta más y pudiera lograr la pole.
En el Gran Premio de Japón, Alonso se vio obligado a retirarse tras un violento choque contra el muro que dejó inservible su bólido, debido a la lluvia y la niebla constantes; en China fue su compañero de equipo quien se vio obligado a abandonar, tras haberse salido de la pista en la entrada al pit-lane, y verse encallado en la gravilla. Alonso terminó segundo, por detrás de Kimi Räikkönen, a sólo cuatro puntos del inglés para la última carrera de la temporada. En el Gran Premio de Brasil de 2007, última cita del campeonato, pudo adelantar a Lewis Hamilton en la salida, quien había sido adelantado también por Räikkönen. Al intentar el inglés recuperar la tercera posición, se salió de pista, perdiendo varias posiciones, y posteriormente, con un problema en su transmisión, fue relegado a la última posición. Tras el adelantamiento de Kimi Räikkönen a Felipe Massa, el finlandés se coronó campeón del mundo con 110 puntos, siendo Alonso tercero y Hamilton finalmente séptimo. Esto dejaba a Alonso y Hamilton empatados a 109 puntos, con el británico por delante, ya que sumaba un segundo puesto más que el español.
El 2 de noviembre, el representante del piloto hizo pública la rescisión de su contrato con la escudería angloalemana, y que ello no le supondría pagar ninguna indemnización.